带状疱疹治疗及预防
引用: 陈曦, 黄卓英, 赵淮波, 等. 带状疱疹治疗及预防 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(7) : 515-519.
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带状疱疹，是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的一种皮肤病，中老年人多见。表现为沿一侧周围神经呈带状分布的红斑和簇集性水疱，伴随剧烈疼痛。由于机体免疫状态不同，侵犯神经各异，会出现几种特殊类型带状疱疹，包括顿挫型、出血型、坏疽型、泛发型，眼、耳、内脏带状疱疹。带状疱疹后遗神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症，由外周神经持续损伤所致。严重的带状疱疹可导致面神经麻痹、失明、肺炎、脑炎等， 甚至有生命危险。全球带状疱疹发病率不断上升，20%~30%的人一生中会罹患带状疱疹。一项关于医疗经济负担的研究指出，疱疹（包括带状疱疹）是十大花费经济最多的皮肤病之一，给社会带来了沉重的经济负担。带状疱疹的中西医治疗旨在改善患者生活质量，促进皮疹愈合，减轻疼痛以及避免并发症的发生。随着疫苗的上市，带状疱疹的发病率可能会有所降低。本文就带状疱疹的中西医治疗及疫苗的应用情况做一综述。国内抗病毒药物的使用已趋规范，抗病毒常规治疗7 d，但临床可见少数患者常规抗病毒7 d后，皮损未见好转，因此抗病毒药物的疗程是否可以适当延长没有明确的指导意见。止痛方法多样，包括药物、介入、物理治疗等多种方法，各有优势和适应证。糖皮质激素的止痛作用主要凭经验用药，尚缺乏高质量证据。抗病毒药物是带状疱疹临床治疗的主要药物，国际上主张应在发疹后72 h内尽早使用，以迅速达到并维持有效浓度，获得最佳治疗效果。目前国内批准使用的系统抗病毒药物主要包括经典的阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、溴夫定和膦甲酸钠，均能通过限制病毒复制对神经的损伤，从而缩短患者疼痛的持续时间和新损伤形成的时间，加速自发愈合。这些药物的作用机制稍有不同：阿昔洛韦在感染细胞内经病毒胸腺激酶磷酸化，生成阿昔洛韦三磷酸，生成产物可抑制病毒DNA聚合酶，中止病毒DNA链的延伸。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，在胃肠道和肝脏内迅速转化为阿昔洛韦发挥抗病毒作用，生物利用度高。泛昔洛韦是喷昔洛韦的前体药物，作用机制与阿昔洛韦相同。膦甲酸钠通过非竞争方式阻断病毒DNA聚合酶的磷酸盐结合部位，阻碍DNA病毒链的延伸。这些药物之间缓解疼痛和皮肤症状比较，早期做过大量临床研究，结果尚不一致。与安慰剂相比，阿昔洛韦和泛昔洛韦均能减少皮损修复时间及减轻疼痛的时间和严重程度。一项随机对照试验（RCT）显示，伐昔洛韦在缓解疼痛持续时间和严重程度上优于阿昔洛韦，但对于皮损的恢复差异无统计学意义；也有研究结果表明，两者比较，对皮损和疼痛的影响相当，差异无统计学意义。溴夫定与阿昔洛韦、伐昔洛韦与泛昔洛韦比较，在改善皮损和疼痛上，两者差异均无统计学意义。还有研究显示，泛昔洛韦缓解疼痛的时间早于泛昔洛韦。一般情况下首选泛昔洛韦和伐昔洛韦，因为其给药方便和具有更好的药代动力学特性。对于肾功能不全的患者，禁用阿昔洛韦，可使用其他抗病毒药物。美国认为局部抗病毒治疗无效，因此不推荐使用，而在国内推荐作为辅助治疗。常用的有阿昔洛韦和喷昔洛韦乳膏，多联合其他中西医治疗方法辅助治疗带状疱疹，疗效肯定。外用重组人干扰素α-2b喷雾剂辅助阿昔洛韦片治疗带状疱疹，可有效缩短水疱消退、结痂时间及疼痛缓解时间，不良反应低，疗效确切。带状疱疹相关疼痛性质多样，可为烧灼样、电击样、刀割样、针刺样或撕裂样，可以一种疼痛为主，也可以多种疼痛形式并存。早期积极控制带状疱疹患者的疼痛是非常必要的，既可更大程度减轻疼痛，改善患者的生活质量，同时减少PHN的风险。在疼痛强度较轻的情况下，可采用非甾体抗炎药或非阿片类药物；中度疼痛时，可采用非阿片类药物联合弱阿片类镇痛药；剧烈疼痛时，可能需要非阿片类药物与强阿片类药物联合使用。三环抗抑郁药（如阿米替林）或抗惊厥药（如加巴喷丁、普瑞巴林）也是镇痛的常用药物。研究显示，早期使用普瑞巴林可显著降低带状疱疹患者疼痛评分，并降低PHN发生率，其联合羟考酮还可改善患者日常活动与睡眠，提高生活质量；对于PHN和其他形式的神经性疼痛和慢性疼痛，它们可能是镇痛的有效一线药物。临床使用需注意药物的副作用，如三环抗抑郁药的抗胆碱能副作用、抗惊厥药物的神经毒性副作用等。关于外用止痛药物，最近的证据支持局部麻醉药治疗带状疱疹及PHN有效。辣椒素是治疗PHN的有效药物，急性带状疱疹不宜局部使用，因为它会加重疼痛。目前，8%辣椒素透皮贴剂已经美国FDA批准。丁哌卡因是一种成膜配方，相比于利多卡因疗效相当，但麻醉持续时间更长，目前国内尚无上市。神经阻滞是一种治疗带状疱疹和PHN的有效方法，主要以硬膜外腔阻滞、肋间神经阻滞、椎旁神经阻滞、选择性神经根阻滞和局部神经阻滞为主。阻滞药物常用糖皮质激素、局部麻醉药及营养神经药等。它有助于降低对疼痛的敏感度，促进带状疱疹愈合，降低PHN的发生率，大大提高患者的满意度。有报道1例急性疼痛伴有排尿功能障碍的男性患者，使用0.5%利多卡因和曲安奈德40 mg进行尾侧阻滞3 d后，疼痛和排尿功能障碍完全消失。皮下注射肉毒毒素a（BTX-A）治疗13例PHN患者，所有患者治疗2周后均感到不同程度的疼痛缓解。与口服镇痛药相比，止痛效果更佳。脉冲射频（PRF）可以有效控制难治性PHN，改善生活质量。一项RCT研究结果显示，对于急性、亚急性带状疱疹相关性三叉神经痛，高电压、长时间的半月神经节PRF是一种有效和安全的治疗选择。早期（4~8周内）采用无创经皮脊髓电刺激（tSCS）对治疗和预防PHN有广阔的前景，两者改善疼痛的作用与PRF相当。虽然有一些临床研究结果显示，糖皮质激素可以缓解急性期疼痛，但至今尚缺乏充足的高质量证据证明糖皮质激素治疗带状疱疹的确切疗效。糖皮质激素具有强烈的抗炎作用，可以有效改善炎症因子如白细胞介素（IL）‐6和IL‐10的水平，减少神经损伤，促进水疱的消退，并改善神经疼痛。一项RCT研究结果显示，在急性期，泼尼松龙与阿昔洛韦联合使用可以加速皮疹愈合，减轻中度至重度疼痛，但不能减轻轻度疼痛。另一项RCT研究了50岁及以上受试者，发现阿昔洛韦和泼尼松联合治疗可以显著减轻急性疼痛。有部分学者不主张使用糖皮质激素，因为糖皮质激素会引起免疫抑制，从而增加甚至加重带状疱疹患者的感染。Harpaz等研究提示，免疫抑制发生与否与糖皮质激素的使用剂量和作用时间有关，使用低至中剂量短效糖皮质激素不会导致免疫抑制。于是，有学者进一步研究不同剂量的泼尼松治疗带状疱疹 2周的有效性及安全性。结果显示，中剂量泼尼松（25 mg/d）缓解疼痛时间、疱疹消退时间、结痂时间均较高剂量（40 mg/d）和低剂量（15 mg/d）短。安全性比较，高剂量组轻度水肿发生率最高，而低剂量和中剂量组无轻度水肿。综合考虑，推荐使用中剂量泼尼松，具有与高剂量相当的短期疗效，安全性高。有经验的医生主张对于50岁及以上且出现中度至重度疼痛的带状疱疹患者，临床应考虑在抗病毒治疗中增加10~14 d口服泼尼松逐渐减量的疗程。此外，对于特殊类型带状疱疹，如眼带状疱疹伴有急性视网膜坏死患者，耳带状疱疹累及面神经出现拉姆齐-亨特综合征，或者伴有严重疼痛和颅神经麻痹的患者也可以系统使用糖皮质激素辅助治疗。对于糖皮质激素治疗相对禁忌证，如糖尿病、骨质疏松或胃炎患者，则不应使用。有研究结果显示，在传统的抗病毒和糖皮质激素治疗艾滋病患者的拉姆齐-亨特综合征无效的情况下，采用双波长光动力疗法与局部氯基光敏剂联合治疗，疗效满意，5个月的随访未见复发。多项研究显示，He-Ne激光在带状疱疹和PHN的治疗中，联合其他治疗方法，具有增强疗效、缩短疗程、快速解除患者痛苦等作用。
中医学认为本病的发生乃因感受风、湿、热邪，体内湿热蕴结，又复感毒邪，两邪相交，瘀滞于肌肤所致。疾病早期表现以湿热蕴结之主证，当治以清热利湿，理气活血。病久耗伤气血者、老年体虚者恢复较慢，治疗应重视益气养血，扶正固本，兼治活血化瘀。沪上夏氏外科在先辈理论基础上，提出“就近及早出邪”的观点。该理论用于指导带状疱疹的治疗，强调在临床中应尽早加强局部治疗。中医药局部治疗方法众多，有中药外敷、针刺（火针、电针、围刺）、艾灸、刺络放血拔罐、穴位注射、穴位埋线、耳穴等等，是治疗带状疱疹高效、低毒、价廉的理想方案，常联合中药汤剂或西医抗病毒、止痛药物使用，以提高疗效，同时体现中西医结合优势。研究表明，西药抗病毒、止痛及营养神经治疗的基础上，给予电针配合重楼膏外敷，可提高总有效率和显效率。电针联合火针疗法治疗带状疱疹能显著缓解病痛。还有研究表明，电针联合刺络拔罐的止痛效果优于单服普瑞巴林。局部围刺结合穴位注射治疗方式，可缩短皮肤愈合时间，改善患者生活质量。伐昔洛韦和甲钴胺联合双重围刺配合刺络拔罐治疗带状疱疹也可获得显著疗效。常规使用阿昔洛韦的同时，加上针灸、刺络拔罐和红外偏振光照射，与单用西药相比，疼痛评分显著降低。梅花针放血治疗PHN总有效率高达96.7%，疗效较好。益气活血汤配合穴位埋线及加巴喷丁胶囊治疗PHN安全有效。温针灸联合龙胆泻肝汤可减轻PHN患者的疼痛感，并改善睡眠。治疗PHN时，在常规西医治疗加益气养阴中药的同时，联合耳穴压丸可更好地缩短PHN疼痛的时间及减轻疾病严重程度。采用中西医结合的方法，在抗病毒治疗的同时，根据患者皮损发展的不同时期，采用早期清热，后期化瘀的“药-针-罐”序贯疗法治疗，即早期采用青黄散外敷，可清热止痛并促进疱疹干涸结痂，使对外环境抵抗力较弱的疱疹病毒在较短时间内失去活性。中期采用电针围刺，减弱组织疼痛信息的传递而发挥镇痛作用，促进神经功能的恢复。PHN期采用刺络拔罐，达到活血行气、化瘀止痛的作用。该方法总有效率高达96.67%，同时有效降低了PHN的发病率，值得临床推广。
虽然抗病毒药物治疗可以一定程度上缩短皮疹的持续时间，但是通常患者很难在发疹的72 h内及时开始抗病毒治疗，因此会影响疾病治疗的效果。一项研究显示，患者超过72 h就诊的比例达到84.1%，其中发生PHN的概率高达41.38%。带状疱疹疫苗的出现成为预防带状疱疹及其并发症最为有效的手段。目前全球已上市带状疱疹疫苗一共两种，分别为带状疱疹减毒活疫苗和重组带状疱疹疫苗。自2006年上市以来，带状疱疹减毒活疫苗（zoster vaccine live， ZVL）已在50多个国家和地区批准使用，用于50岁及以上无ZVL禁忌证和无免疫功能低下人群预防带状疱疹。每剂ZVL（0.65 ml）中含有不低于19 400个单位的Oka/Merck株水痘带状疱疹病毒。2017年10月，重组带状疱疹疫苗（recombinant zoster vaccine， RZV）在美国获批上市，是一种含重组糖蛋白E （gE）和佐剂系统AS01B的亚单位疫苗，需肌肉注射2剂次，接种间隔为2~6个月。2020年6月起，RZV在国内北京、上海等城市已经陆续正式上市，用于50岁及以上成人带状疱疹的预防（表1）。
年龄增加而导致免疫功能的减弱会大大增加罹患带状疱疹的风险。RZV旨在帮助机体诱导强而持久的VZV特异性免疫应答，从而发挥预防带状疱疹和其并发症的作用。RZV的主要成分中，gE是在病毒表面和被感染的细胞表面表达最为丰富的糖蛋白结构，且对于病毒在机体内转运、感染和细胞间传播过程中发挥重要作用。AS01B是一种以脂质体为载体的佐剂系统，包含的主要物质为3-O-去酰基-4′-单磷酰脂A（MPL）及QS-21皂苷。MPL和QS-21通过协同作用刺激先天性免疫应答，激活相应的信号通路产生细胞因子，从而更有效地促使特异性CD4+ T细胞介导的免疫应答，增强带状疱疹疫苗的免疫原性。在RZV的大型Ⅲ期临床试验中，研究总共纳入来自18个国家和地区的将近3万名受试者。对于50岁及以上的受试人群，疫苗对带状疱疹的总体保护效力为97.2%；对于70岁及以上的受试者，疫苗的保护效力为91.3%。在接种后的4年随访中，研究发现疫苗的保护效力仍维持在较高水平，未见明显下降。对于研究中的亚洲数据（中国香港和台湾，日本、韩国）进行效力分析发现，与安慰剂组相比，RZV对50岁及以上的亚洲受试者的带状疱疹的保护效力为95.55%，对70岁及以上的亚洲受试者带状疱疹的保护效力为94.71%。RZV通过佐剂帮助机体增强免疫应答的同时，通常也会伴随有一过性的炎症反应。临床试验的数据显示，接种后常见的不良反应包括注射部位的疼痛（78%）、发红（38.1%）和肿胀（25.9%）；以及全身的不良反应如肌痛（44.7%）、疲乏（44.5%）、头痛（37.7%）等。不良反应多为轻中度，且和其他成人疫苗一样，大多会在接种后1~3 d自行消退。在RZV组和安慰剂组中，严重不良事件（SAE）和潜在的免疫介导疾病（pIMD）的发生频率相似。患有基础性疾病的人群也被纳入了Ⅲ期临床试验中，结果显示RZV对患有不同常见基础性疾病的人群也有较高的保护效力（84.5%~97.0%）。有带状疱疹史的人群对RZV的免疫应答率为90.2%，表明RZV对于曾经感染过带状疱疹的人群仍有较好的免疫原性和耐受性。美国免疫咨询委员会（ACIP）推荐指南中建议患有基础性疾病的患者和有带状疱疹史的人群应该接种RZV。
目前，带状疱疹的治疗仍以抗病毒、止痛、营养神经为主。尽早使用抗病毒、止痛药物或中医药措施，有助于促进皮损消退，缓解疼痛，并降低PHN的发生，对于慢性难治性的疼痛可采用介入治疗。虽部分学者依据经验支持糖皮质激素早期使用，但证据不足，后期期待有更多可靠的临床试验解决糖皮质激素在带状疱疹中的使用问题。未患病者以预防为主，多项研究表明RZV有着高而持久的保护效力。疫苗作为一种重要的防护手段，RZV的出现为很多高风险人群提供了预防发生带状疱疹的可能。今年，大众对流感疫苗和肺炎疫苗的接种意愿有了明显的提升，部分省市对适龄老年人群提供免费接种服务，可以在接种流感或肺炎疫苗后7~14 d接种RZV，增强特异性免疫能力。除接种疫苗外，患者平时还需注意保健，增强自身抵抗力，以更好地预防带状疱疹发病。2个知识宝库，欢迎加入
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