镇静对机械通气患者呼吸功能的影响
镇静对机械通气患者呼吸功能的影响
镇痛镇静是机械通气患者的重要治疗手段，可使患者舒适安全地接受机械通气治疗，降低氧耗和减少应激，保护器官功能，改善人机协调，提高治疗依从性，防止患者的无意识行为（如挣扎）干扰治疗，降低危重患者的并发症发生率及病死率。理想的镇痛镇静药物特点是起效快和停药后恢复快，无蓄积，呼吸循环抑制小，剂量-效应可预测，代谢方式不依赖肝肾功能，价格低廉等。但是常用的镇静药物对呼吸功能具有抑制作用，会延迟撤机拔管，增加并发症的发生率，影响患者预后。
机械通气重症患者在疾病不同阶段对呼吸支持水平的需求不同，镇静目标也不同，比如在病情危重阶段，根据病情需求提供有效的镇静治疗，既可保障患者舒适与安全，保护器官功能，也可提高人机同步性，抑制过强的自主呼吸，保护肺功能，减轻呼吸机相关性肺损伤（VILI）；患者病情改善后，为促进自主呼吸功能快速恢复，应尽早撤机、拔管，实施浅镇静治疗以最大限度减轻对呼吸功能的抑制作用，加速患者肺康复。现将近年来有关镇静治疗、不同镇静药物及不同镇静方案对机械通气患者呼吸功能影响的研究进行综述，以期为机械通气患者的镇静治疗提供参考依据。
1 镇静治疗对机械通气患者呼吸功能的影响
2007年方雪玲等观察了镇静治疗对60例机械通气患者呼吸力学及氧代谢的影响，结果显示，镇静治疗可以降低呼吸频率、气道阻力和氧耗。该研究者认为，镇静治疗抑制自主呼吸引起呼吸频率下降，可能与镇静抑制交感神经有关，气道阻力降低可能是丙泊酚直接松弛气道平滑肌及间接降低迷走神经张力所致。2013年李凡民的一项观察镇痛镇静对51例急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者肺功能影响的随机对照研究显示，镇痛镇静治疗可以降低ARDS患者的平台压，改善肺顺应性和氧合。同年毛自若对19例ARDS患者及12例术后机械通气非ARDS患者进行镇静治疗，结果显示，镇静治疗可显著降低ARDS患者吸气末跨肺压，增加呼气末跨肺压。该研究提示，镇静可以抑制机械通气患者自主呼吸，避免由于患者自主呼吸过强引起胸膜腔负压显著增加、跨肺压显著升高而导致的肺损伤。提高人机协调性，增加呼气末跨肺压，减少呼气末肺泡陷闭，可减少VILI的发生，保护肺功能。
以上研究证实了镇静对自主呼吸的抑制作用和对肺功能的保护作用，但也有研究提示，当疾病缓解并进入撤机阶段时，镇静治疗会延迟自主呼吸功能恢复，不利于机械通气患者尽早撤机及肺功能快速康复。
2 不同镇静药物对机械通气患者呼吸功能的影响
理想的镇痛镇静药物在提供充分镇痛镇静时，要求起效快和停药后恢复快，无蓄积，呼吸循环抑制小，剂量-效应可预测，代谢方式不依赖肝肾功能，抗焦虑及抗遗忘作用可评估，价格低廉等。迄今为止，尚缺乏适用于重症患者的最理想镇静药物，目前机械通气患者常用的镇静药物为咪达唑仑和丙泊酚，但均存在自主呼吸抑制作用。Weinbroum等研究显示，咪达唑仑和丙泊酚均可引起机械通气患者的自主分钟通气量下降，应用于短期镇静时（<24 h），二者自主呼吸的恢复速度并没有显著差异；但是用于长期镇静时（>3 d），二者均存在一定局限性。咪达唑仑长时间用药会导致药物蓄积，苏醒延迟，停药后难以预测苏醒时间等问题。2015年宋瑞霞等对90例机械通气患者的随机对照研究显示，使用咪达唑仑镇静的确会延长机械通气时间且延迟患者拔管。Barrientos-Vega等研究结果显示，对于长期镇静的机械通气患者，咪达唑仑组停药至拔管时间为（97.9±54.6）h，而丙泊酚组仅为（34.8±29.4）h，提示与咪达唑仑组相比，丙泊酚组患者苏醒更快、拔管更早。虽然丙泊酚有较强的抗氧化作用，但2014年Bruells等研究显示，应用丙泊酚镇静并不能预防膈肌萎缩，抑制氧化应激和蛋白酶的激活；即使丙泊酚较咪达唑仑撤机拔管更快，但对膈肌功能的保护作用并没有优势。研究显示，对于长期镇静患者，丙泊酚的镇静费用较高，且长时间或较大剂量使用有导致高甘油三酯血症的风险，部分患者长期使用后可能诱导耐药，在临床使用中受到一定的限制，而且现有常用镇静药物长期使用产生的呼吸抑制可能给重症呼吸疾病患者带来的不良影响。
另外，以上两种镇静药物主要作用于下丘脑，产生非自然睡眠，存在睡眠剥夺的风险，可能引起谵妄和认知功能障碍。有研究报道，谵妄是增加重症加强治疗病房（ICU）患者病死率及住院病死率、延长ICU住院时间及总住院时间的独立危险因素。在撤机过程中，患者躁动、焦虑、谵妄等精神因素也是导致撤机和拔管失败的重要非呼吸因素。
右美托咪定是一种高选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，其主要作用于蓝斑核，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，能产生近似自然非动眼睡眠的镇静作用。与咪达唑仑和丙泊酚比较，右美托咪定具有以下特点：① 对呼吸功能无明显抑制作用；② 在一定剂量范围内，可保持患者能被唤醒的能力；③ 兼具一定的镇痛作用，可减少阿片类镇痛药物使用及其呼吸抑制作用；④ 可降低谵妄发生率。由于右美托咪定无明显呼吸抑制作用，且患者可被唤醒，在撤机拔管过程中无需停药，可以避免患者停药后发生躁动和呼吸循环功能恶化。因此，右美托咪定可以促进尽早撤机拔管的平稳过渡。
右美托咪定可用于ICU短时镇静，其镇静程度和拔管时间与丙泊酚相似；但右美托咪定也可用于长期镇静（>3 d）的机械通气患者。2009年Riker等研究证明，右美托咪定较咪达唑仑撤机拔管更快。2014年徐杰等研究显示，右美托咪定对肺挫伤机械通气患者具有保护作用，较对照组可以显著减少血管外肺水及提高氧合。一项于2007至2010年开展的多中心随机双盲对照Ⅲ期临床试验表明，右美托咪定维持适度镇静的作用与咪达唑仑、丙泊酚相似；与咪达唑仑相比，右美托咪定可缩短机械通气时间；而右美托咪定与丙泊酚相比，患者的机械通气时间、ICU住院时间并无明显差异；但右美托咪定组心动过缓及低血压等不良反应较咪达唑仑组、丙泊酚组更多。杨明全等报道，机械通气患者使用右美托咪定长期镇静可以减少其他心血管不良事件的发生，但用药初期即出现心率减慢。郑蓓蓓等研究也显示，应用右美托咪定镇静患者的低血压及心动过缓发生率显著升高。
2016年Conti等观察了右美托咪定和丙泊酚对困难撤机患者的影响，结果表明，右美托咪定对人机同步性的改善作用优于丙泊酚，推测右美托咪定对呼吸功能影响更小，可提高人机协调性，促进困难撤机患者脱机。
总之，右美托咪定具有镇静、可唤醒、兼具一定镇痛效应、无呼吸抑制的优势，但是对于重度ARDS患者，在急性期需要抑制过强的自主呼吸，避免跨肺压显著升高，减少VILI，需要应用传统镇静药物的呼吸抑制副作用。此外，右美托咪定长期镇静仍有安全性方面的顾虑，如药物蓄积、血流动力学不稳定等，在使用过程中应密切关注患者呼吸循环指标的变化，以保证机械通气患者镇静安全。
3 不同镇静方案对机械通气患者呼吸功能和预后的影响
对于机械通气患者的镇静治疗，除选择合适的镇静药物外，如何合理应用镇静药物，即应用合理的镇静策略和方案对机械通气患者呼吸功能的影响也非常重要。
3.1 按需镇静与计划镇静：
对于严重呼吸衰竭患者，必要时应给予镇静，同时不能忽视对患者进行相应的镇痛治疗，镇痛镇静联合用药可减少镇静药物剂量，降低对呼吸功能的影响，缩短机械通气时间，改善患者预后。Arias-Rivera等研究显示，机械通气时进行程序化镇痛镇静较传统按需镇静可以明显降低患者气管切开率，缩短机械通气时间、ICU住院时间和总住院时间。2013年Shehabi等提出"早期目标导向性镇静"方案，即在给予充分镇痛的基础上使用右美托咪定进行镇静，以实现患者早期浅镇静的目标，并且减少了苯二氮类药物的使用，有利于患者呼吸功能恢复。机械通气患者在镇痛镇静过程中应制定镇静目标，定期评估镇静深度及躁动程度，必要时调整镇痛镇静药物剂量，维持镇静深度在目标范围，保持患者处于镇静又容易被唤醒的状态，根据临床变化随时评估，对患者的镇静方案给予个体化评价，并进行相应的调整。
2010年Strøm等在Lancet上发表报告，提出"无镇静策略"组较对照组可以缩短机械通气时间、降低病死率。但"无镇静方案"实际上是一种"镇痛性镇静"方案，究其原因是目前广泛开展的镇静治疗中，由于镇静评估和监测均不完善，医生对镇静药物掌握不全面，造成镇静程度波动较大（以过度镇静居多），对呼吸、循环影响也较大，因此"无镇静策略"本质上是计划镇静的进一步完善。因此，如何在镇痛镇静治疗中把握恰当的镇静水平，找到简便易行的方法以避免镇静过度，就显得尤为重要。
3.2 每日唤醒：
2000年Kress等首次提出"每日唤醒"这个概念。研究显示，每日唤醒组在带机时间、ICU住院时间以及VILI等并发症发生率方面均得到改善。但是实施每日唤醒过程中可能会引起患者的应激和躁动，带来不良影响，如人机对抗或应激性高血压，甚至患者自行拔除气管导管，影响后续治疗，所以每日唤醒的实施需要严密监测和护理。特别是对于哮喘持续状态、严重ARDS、酒精戒断、心肌缺血或高血压危象等高危患者，应更加谨慎。
3.3 浅镇静策略：
ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南（iPAD指南）推荐，对于机械通气患者，除非有临床禁忌，应维持浅镇静；有研究报道，浅镇静与临床转归改善相关，如机械通气时间和ICU住院时间明显缩短。2013年马来西亚大学的一项临床随机对照研究纳入了45例接受轻度镇静治疗的患者和209例接受深度镇静的患者，结果显示，轻度镇静组机械通气时间、ICU病死率、180 d病死率、住院病死率和谵妄持续时间均低于深度镇静组。2016年李双玲等也再次强调了对ICU危重患者实施浅镇静的必要性，但同时指出必须针对患者实行个体化镇静治疗。根据临床实践和近期避免过度镇静，以患者为中心的舒适化浅镇静策略（eCASH策略）指南推荐，应根据患者病情实际情况恰当使用镇静药物，从而维持与患者病情实际需求相适应的适度镇静水平。
3.4 序贯镇静：
迄今为止，任何一种镇静药物单一长期使用均存在局限性，为了达到理想的镇静目标，除采用良好的镇静计划和每日唤醒外，还应充分利用现有镇静药物的特点，进一步优化镇静方案。2014年Zhou等对机械通气重症患者应用咪达唑仑-丙泊酚序贯镇静治疗，结果显示，咪达唑仑-丙泊酚序贯镇静方案的镇静效果与咪达唑仑或丙泊酚单独镇静效果相似，但可以降低患者躁动发生率；与咪达唑仑单独镇静比较，序贯镇静可以明显缩短患者的苏醒时间、拔管时间和机械通气时间，且其镇静药物费用明显低于丙泊酚。
因此，在现有镇静策略基础上，充分发挥不同镇静药物的药理学优势，优化镇静方案，对改善机械通气患者的呼吸功能具有积极作用，可有效缩短患者撤机拔管时间，节约医疗资源。
4 结论
镇静治疗是机械通气患者的重要治疗措施，对呼吸功能具有多元化影响，尤其是重症机械通气患者，早期恰当的镇静治疗可以使患者舒适安全地接受机械通气治疗，有效提高人机协调性，减少呼吸作功，缓解呼吸肌疲劳，降低氧耗，减少VILI，更好地保护肺功能。但随着后期疾病缓解并进入撤机阶段，如何避免镇静抑制自主呼吸功能，促进肺功能康复，尽早撤机拔管，改善患者预后显得尤为重要。目前尚无理想的镇静药物，应结合患者病情实际需求、镇静药物的药理学特点，选择合适的镇静药物、合适的治疗时机、合适的用药方法，即在现有研究基础上，进一步优化镇静策略，使机械通气患者从镇静治疗过程中最大获益，尽可能避免其副作用，以期实现理想的镇静目标。
引用: 杨杰, 康焰. 镇静对机械通气患者呼吸功能的影响 [J] . 中华危重病急救医学,2017,29 (9): 857-860.
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