欧洲卒中组织脑静脉血栓形成诊断和治疗指南
1 引言
2 方法
本指南的制定过程遵循GRADE方法以及欧洲卒中组织(ESO)标准操作规程。
写作组选择有关诊断和治疗两方面的主题来评估推荐意见。全体写作组成员列出一个主要是以患者为中心的转归事件列表，达成共识，并对这些转归事件的重要性进行评分(1～9分)。根据投票情况，转归事件被分为关键、重要和次要。每一主题包含1个或多个患者、干预、比较和转归(patient, intervention, comparator, outcome, PICO)问题。对每个PICO问题采用预定的检索策略进行系统文献回顾，确定相关研究、评估其合格性并从中提取与PICO问题相关的数据。对用于回答每个PICO问题选择的每个转归事件的现有证据质量进行评估并分为4个等级(高、中、低、极低)。推荐意见的方向分为"支持"或"反对"，强度则分为强或弱。如果因证据不足而导致推荐意见存在不确定性，写作组也事先决定设法形成推荐意见。写作组认为，出于所有利益相关者、患者、医疗卫生专业人员、第三方支付者和决策者的利益，应将推荐意见融入临床实践一段时间以最大限度减少实践差异，并允许患者有机会接受特定的操作或治疗方法。少数PICO问题例外，因为正在进行的研究可在短时间内提供大量新证据。对于一些不可能形成推荐意见的PICO问题，我们提出了良好临床实践要点来阐明诊断或治疗选择，而不对其进行分级。
对于方法和结果的完整描述以及完整的参考文献列表，请参阅本指南的扩展版本。
3 诊断推荐意见
3.1 主题：神经影像学
3.1.1 PICO问题1
对疑似CVT的患者，应选择磁共振静脉造影(MRV)还是数字减影血管造影(DSA)来诊断CVT?
6项研究对MRV和DSA进行的比较显示，这2种技术的一致性良好。与DSA一样，MRV能可靠地显示大的脑静脉和静脉窦。在一项研究和部分患者中，DSA在评估细小的上行皮质静脉和深部皮质下静脉方面较磁共振血管造影(MRA)更为敏感。一项研究纳入20例经DSA确诊的CVT患者，结果表明，磁共振成像(MRI)联合MRV能诊断所有CVT病例。MRV与DSA之间的一致指数(κ)为0.95。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们认为MRV可作为DSA的可靠替代选择用于疑似CVT患者的确诊(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
3.1.2 PICO问题2
对疑似CVT的患者，应选择CT静脉造影(CTV)还是DSA来确诊CVT?
仅有2项研究能提供与该问题有关的数据。一项包括25例患者的研究显示，CTV在显示脑静脉循环方面与DSA相比具有高度敏感性。一项年轻或非高血压性急性自发性脑出血研究纳入了7例CVT患者(6%)，所有患者均接受CT血管造影(CT angiography, CTA)和CTV，然后在次日接受DSA检查。结果表明，CTA联合CTV能检出所有CVT患者。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们认为CTV可作为DSA的可靠替代选择用于疑似CVT患者的诊断(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
3.1.3 PICO问题3
对疑似CVT的患者，应选择CTV还是MRI联合MRV来诊断CVT?
3项研究纳入85例疑似CVT的患者，对CTV与MRV进行了直接比较。CTV确诊45例CVT患者，MRV确诊43例CVT患者。CTV比MRV更容易显示低流量的静脉窦和小静脉。另外2项研究比较了多排螺旋CTA与MRI联合MRV在CVT诊断方面的价值。CTV的优点是能快速采集图像以及对起搏器和铁磁性材料没有禁忌证，但缺点是需要显著的电离辐射暴露以及需要静脉注射对比剂。CTV在诊断CVT方面与MRV一样准确。MRI的优点是能显示血栓本身以及对检测脑实质病变更敏感。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们认为CTV可作为MRV的可靠替代选择用于疑似CVT患者的确诊(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
3.2 主题：D-二聚体
PICO问题：对疑似急性CVT的患者，应在神经影像学检查之前检测D-二聚体以诊断CVT吗？
在最近一项包含14项研究和363例确诊CVT患者的汇总分析中，325例患者的D-二聚体升高，加权平均敏感性(weighted mean sensitivity, WMS)为89.1%[95%可信区间(CI)84.8%～92.8%；I2＝30%；范围60%～100%]。此外，92例症状持续时间较长的患者中有80例D-二聚体升高(WMS 83.1%，95% CI 70.4%～92.8%)，62例孤立性头痛患者中有50例D-二聚体升高(WMS 81.6%，95% CI 65.7%～93.3%)，74例单个静脉窦受累患者中有64例D-二聚体升高(WMS 84.1%，95% CI 75.3%～91.3%)。该汇总分析包含的7项研究提供了155例确诊CVT和771例排除CVT患者的数据。在155例确诊CVT的患者中有145例D-聚体升高，WMS为93.9%(95% CI 87.5%～97.1%；范围83.3%～100%)；而在排除CVT诊断的771例患者中，692例D-二聚体是正常的(双变量WMS 89.7%，95% CI 86.5%～92.2%；范围83.1%～100%)。
4项研究中有2项发现，症状持续时间延长与D-二聚体水平假阴性存在显著相关性。有2项研究结果表明，临床表现为孤立性头痛与D-二聚体结果假阴性存在显著相关性。总体而言，利用受试者工作特征曲线评价D-二聚体在疑似CVT患者中的准确性发现，合并的阳性似然比为9.1(95% CI 6.8～12.2)，合并的阴性似然比为0.07(95% CI 0～0.14)。
由于所有研究均为观察性并存在低度偏倚风险，因此证据质量被评定为低。
推荐意见
我们建议疑似CVT患者在进行神经影像学检查之前检测D-二聚体，那些表现为孤立性头痛以及在检测前症状持续时间较长(即>1周)的患者除外(证据质量：低；推荐强度：弱)。
3.3 主题：血栓形成倾向筛查
PICO问题：对于CVT患者，筛查血栓形成倾向能否预防复发性静脉血栓形成、减少死亡以及改善功能转归？
目前尚无研究对是否进行血栓形成倾向筛查进行比较。4项研究探讨了血栓形成倾向患者的复发性静脉血栓形成风险，样本量较大，从145至706例患者不等，但得出了不同的结果。其中2项研究认为血栓形成倾向与复发性静脉血栓形成无关，但另外2项研究却认为血栓形成倾向会增加复发性静脉血栓形成风险。所有研究均未发现血栓形成倾向筛查与"死亡"转归事件之间存在联系。3项研究报道血栓形成倾向患者的功能转归更差，且远期癫痫发作风险更高。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们不建议对CVT患者进行血栓形成倾向筛查来减少死亡、改善功能转归或预防复发性静脉血栓形成(证据质量；极低；推荐强度：弱)。
良好临床实践要点：对于在筛查前就有高度可能存在严重血栓形成倾向的患者，即静脉血栓形成的个人史和(或)家族史，青年CVT患者，无暂时性或永久性危险因素的CVT患者，可进行血栓形成倾向筛查以预防复发性静脉血栓形成事件(VTE)。
3.4 主题：恶性肿瘤筛查
PICO问题：对于CVT患者，筛查隐性恶性肿瘤(包括血液系统恶性肿瘤)能否改善转归？
包含1 780例患者的11项研究认为恶性肿瘤是CVT的一种易患因素，其中99例患者存在恶性肿瘤(5.6%)，但这些研究均未报道对隐性恶性肿瘤进行系统筛查。13项报道特发性CVT病例的研究总共纳入1 984例患者，其中294例(14.8%)未发现易患因素。目前关于对这些患者进行系统隐性恶性肿瘤筛查以及该筛查对转归可能产生的影响尚无相关数据。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们不建议对CVT患者进行常规隐性恶性肿瘤筛查以改善转归(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
4 治疗推荐意见
4.1 抗栓治疗
4.1.1 主题：急性期抗凝治疗
PICO问题：对于急性CVT患者，抗凝治疗与不抗凝治疗相比能否改善临床转归？
2项随机试验共纳入79例成年患者，发现应用肝素[未分级肝素(unfractionated heparin, UFH)或低分子肝素(LMWH)]进行抗凝治疗与转归不良减少有关，但未达到统计学显著性[死亡或生活依赖：相对危险度(relative risk, RR)0.46，95% CI 0.16～1.31；死亡：RR 0.33，95% CI 0.08～1.21]。这2项试验也已被纳入最近更新的Cochrane评价。在随机分组后有3例患者出现新发脑出血，均为安慰剂治疗组。其中1例患者死亡，另2例脑出血患者基线时均无出血。肝素组有1例患者发生严重颅外出血(肝素组与安慰剂组的严重出血并发症：RR 2.90，95% CI 0.12～68.50)。
由于这些随机对照试验存在中等偏倚风险，因此证据质量被判定为中等。
推荐意见
我们推荐使用治疗剂量的肝素治疗成年急性CVT患者。该推荐意见同样适用于基线时存在脑出血的CVT患者(证据质量：中等；推荐强度：强)。
4.1.2 主题：CVT急性期肝素种类的选择
PICO问题：对于急性CVT患者，使用LMWH与UFH相比能否改善临床转归？
一项包括66例成年CVT患者的随机试验对LMWH与UFH进行了直接比较。在住院期间，UFH组的32例患者有6例(19%)死亡，而LMWH组的34例患者无一例死亡(LMWH与UFH相比：RR 0.073，95% CI 0.004 3～1.24)。此外，LMWH治疗组患者在3个月后获得完全恢复的可能性显著更高(RR 1.37，95% CI 1.02～1.83)。UFH组有3例患者发生严重出血并发症(均为颅外)，而LMWH组无一例出现严重出血并发症(RR 0.13，95% CI 0.007 2～2.51)。该试验确实存在许多方法学局限性。一项非随机试验结果也显示LMWH治疗组的转归优于UFH治疗组[死亡或生活依赖：调整后优势比(odds ratio, OR)0.42，95% CI 0.18～1.0]，且新发脑出血更少(调整后OR 0.29，95% CI 0.07～1.3)。
由于纳入的随机对照试验和观察性研究均存在高度偏倚风险，因此证据质量被判定为低。
推荐意见
我们建议使用LMWH而非UFH来治疗急性CVT。该推荐意见不适用于存在LMWH禁忌证(例如肾功能不全)的患者或需要快速逆转抗凝效果的情况(例如必须接受神经外科干预的患者)(证据质量：低；推荐强度：弱)。
4.1.3 主题：急性CVT的溶栓治疗和血栓切除术
PICO问题：对于急性CVT患者，溶栓治疗与抗凝治疗相比能否改善临床转归？
目前尚未发表过CVT溶栓治疗的随机试验。目前一项正在进行的试验将具有高度转归不良风险的成年CVT患者随机分组接受血管内溶栓治疗和对照治疗。已发表过许多关于CVT溶栓治疗的病例报道和病例系列研究。最近一项系统评价计算出严重出血并发症的平均发生率为9.8%(95% CI 5.3%～15.6%)，有症状颅内出血发生率为7.6%，病死率为9.2%。另一项系统评价纳入185例接受机械血栓切除术的患者，发现平均血管再通(部分或完全)率为95%。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
当CVT风险评分<3分或不伴有昏迷、精神混乱、深静脉系统血栓形成或脑出血中的任何一项时，急性CVT患者出现转归不良的风险极低。因此，对这些患者采取侵袭性和潜在有害的治疗方法例如溶栓治疗是不明智的。同样，正在进行的脑静脉血栓形成溶栓或抗凝治疗(Thrombolysis or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis)随机试验也排除了这些低风险患者。
推荐意见
关于CVT的溶栓治疗无法提出推荐意见(证据质量：极低；推荐强度：不确定)。
良好临床实践要点：我们不建议对治疗前转归不良风险较低的急性CVT患者进行溶栓治疗。
4.1.4 主题：抗凝治疗的疗程
PICO问题1：对于CVT患者，长期抗凝(≥6个月)与短期抗凝(<6个月)治疗相比能否改善转归？
PICO问题2：对于有既往CVT史的患者，长期抗凝与短期抗凝治疗相比能否减少VTE复发？
目前尚无随机对照试验、前瞻性对照研究或病例对照研究对口服抗凝治疗预防复发性CVT和其他VTE的最佳疗程进行评估。一项回顾性研究纳入706例患者，中位随访时间为40个月，结果表明，停用抗凝药后有4.4%的患者出现CVT复发，6.5%的患者出现颅外VTE，分别相当于23.6次事件/(1 000例·年)(95% CI 17.8～28.7)和35.1次事件/(1 000例·年)(95% CI 27.7～44.4)的总体复发率。一项前瞻性队列研究纳入624例CVT患者，其中2.2%出现复发性CVT，4.3%出现其他部位VTE，复发时有相当一部分患者正在接受抗凝治疗(VTE为58.3%，复发性CVT为64.3%)。63%的VTE是在第1年内发生的。另一项纳入145例患者的队列研究在停用抗凝药物后(中位治疗疗程为12个月)进行随访发现，所有VTE的复发率为2.03/(100例·年)，CVT复发率为0.53/(100例·年)。因此，对于不存在与高危复发风险相关的医学状况的患者，在正在进行的试验结果发表之前[急性脑静脉血栓形成后延长口服抗凝药治疗(EXtending oral antiCOAgulation treatment after acute Cerebral Vein Thrombosis, EXCOA-CVT)]，我们建议使用有限的口服抗凝治疗疗程(3～12个月)。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们建议在CVT后使用一段时间(3～12个月)的口服抗凝药(维生素K拮抗药)以预防复发性CVT和其他静脉血栓栓塞事件(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
良好临床实践要点：复发性静脉血栓形成患者或具有血栓前状态导致血栓形成风险增高的患者可能需要永久性抗凝治疗。我们建议在这些情况下按照特定的推荐意见来预防复发性静脉血栓栓塞事件。
4.1.5 主题：新型口服抗凝药
PICO问题：对于CVT患者，使用直接口服抗凝药治疗与传统抗凝治疗(肝素和维生素K拮抗药)相比能否改善临床转归、减少严重出血并发症和降低血栓形成复发率？
2项病例系列研究报道了CVT患者使用直接口服抗凝药(利伐沙班和达比加群)的情况。所有患者均在急性期接受肝素治疗。无一例患者出现严重出血并发症或血栓形成复发事件。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。
推荐意见
我们不推荐使用直接口服抗凝药(Ⅹa因子或凝血酶抑制药)治疗CVT，特别是在急性期(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
4.2 颅内高压的治疗
4.2.1 主题：治疗性腰椎穿刺(therapeutic lumbar puncture, LP)
PICO问题1：对于出现颅内压增高症状或体征的急性CVT患者，治疗性LP与标准治疗相比能否改善转归？
PICO问题2：对于出现颅内压增高症状或体征的急性CVT患者，治疗性LP能否改善头痛或视觉障碍？
我们发现目前尚无研究评估治疗性LP对CVT患者预后、头痛或视觉障碍的影响。一项前瞻性研究纳入59例表现为孤立性颅内高压的CVT患者，其中44例(75%)患者接受治疗性LP。虽然患者整体转归良好，但数据不足以对该干预措施的效果进行评价。在前瞻性国际脑静脉和硬膜窦血栓形成研究(International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis, ISCVT)中，224例(35.9%)患者接受了诊断性LP。LP组与非LP组之间急性死亡、住院后病情恶化、6个月时死亡或生活依赖以及完全恢复的发生率均无显著性差异。同样，接受治疗性LP的患者与其他患者具有相似的临床转归。
对于问题1和问题2的所有关键转归事件，总体证据质量均为极低。
推荐意见
对于使用治疗性LP来改善具有颅内高压体征的CVT患者的转归，目前尚无法提出具体推荐意见(证据质量：极低；推荐强度：不确定)。
良好临床实践要点：可考虑对具有颅内高压体征的CVT患者进行治疗性LP，因为后者可能对视力丧失和(或)头痛具有潜在获益，而且相对安全。
4.2.2 主题：乙酰唑胺和利尿药
PICO问题1：对于出现颅内压增高症状或体征的急性CVT患者，使用碳酸酐酶抑制药治疗与标准治疗相比能否改善转归？
PICO问题2：对于出现颅内压增高症状或体征的急性CVT患者，使用碳酸酐酶抑制药治疗与标准治疗相比能否改善头痛或视力障碍？
尚无随机对照试验评估碳酸酐酶抑制药或利尿药对CVT患者转归的影响。目前的资料仅局限于1项病例系列研究和1项非随机试验。关于碳酸酐酶抑制药或利尿药对CVT患者头痛和视力丧失的效果，目前尚无可靠或无偏倚的资料。
对于PICO问题1和问题2的所有关键转归事件，总体证据质量分别为低和极低。
推荐意见
我们不建议对急性CVT患者使用乙酰唑胺来预防死亡或改善功能转归(证据质量：低；推荐强度：弱)。
良好临床实践要点：对于继发于CVT的孤立性颅内高压引起严重头痛或危及视力时，如果乙酰唑胺相对安全，可考虑使用。
4.2.3 主题：类固醇
PICO问题：对于出现颅内压增高症状或体征的急性CVT患者，使用类固醇治疗与标准治疗相比能否改善转归？
仅有1项前瞻性非随机研究评估类固醇治疗CVT的效果。该研究显示类固醇治疗组与对照组的转归不良率无显著性差异，无实质性病变的患者接受类固醇治疗后的转归更差。根据预后因素的数量对患者进行分层后，类固醇治疗与转归良好之间仍无相关性。在对白塞病相关CVT患者进行评估的1项系统评价中包括了治疗干预措施的现有数据，超过90%的白塞病相关CVT患者接受了皮质类固醇治疗。关于系统性红斑狼疮( SLE)相关CVT目前已有一些病例报道和1项包含5例患者的病例系列研究，后者还包含对另外5例类固醇治疗病例的回顾，所有患者症状均有改善。欧洲风湿病防治联盟(EULAR)发表的白塞病管理指南推荐使用皮质类固醇治疗硬膜窦血栓形成。
推荐意见
我们不建议对急性CVT患者使用类固醇来预防死亡或改善功能转归(证据质量：低；推荐强度：弱)。
对于合并白塞病或其他炎性疾病(例如SLE)的急性CVT患者，我们建议使用类固醇以改善转归(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
4.2.4 主题：分流术(脑室外引流，脑室腹腔、脑室心房或脑室颈静脉分流)
PICO问题1：对于伴有即将发生脑疝的脑实质病变的急性或近期CVT患者，分流术(不结合其他手术治疗)与标准治疗相比能否改善转归？
PICO问题2：对于伴有脑积水的急性或近期CVT患者，与标准治疗相比，分流术(不结合其他手术治疗)能否改善转归？
脑静脉血栓形成很少造成严重脑积水，但部分合并后颅窝占位性病变或脑室出血的患者例外。在深部静脉系统血栓形成时丘脑水肿可导致轻度脑室扩大，在并发大面积大脑半球病变的CVT患者对侧亦可见脑室轻度扩大。一项系统评价显示，仅有15例CVT患者接受分流术治疗。在这些患者中，病死率为22.2%，死亡或生活依赖发生率为55.6%，严重生活依赖发生率为16.7%。3例无脑实质病变的颅内高压患者接受脑室腹腔分流术，均恢复独立生活能力。最近一项病例系列研究纳入14例合并急性脑积水的CVT患者，仅1例患者接受分流术。尽管接受分流术，但患者最终还是死亡。
由于所有研究均为观察性并存在高度偏倚风险，因此证据质量被评定为极低。鉴于分流术对急性脑积水的有效性缺乏证据，加上其安全性顾虑以及分流术有可能挽救生命，因此我们决定对急性脑积水是否采用分流术治疗不形成推荐意见。
推荐意见
对于因脑实质病变即将发生脑疝的急性CVT患者，我们不建议常规采用分流术(不结合其他手术治疗)来预防死亡(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
对于采用分流术在合并脑积水的急性或近期CVT患者中预防死亡或改善转归，未能给出任何推荐意见(证据质量；极低；推荐强度：不确定)。
4.2.5 主题：减压手术
PICO问题：对于伴有即将发生脑疝的脑实质病变的急性CVT患者，减压手术(偏侧颅骨切除术或血肿清除术)与保守治疗相比能否改善转归？
未发现相关随机对照试验，但有一些病例系列研究、2项系统评价和2项非随机对照研究对减压手术与未进行手术进行了比较。减压手术组(偏侧颅骨切除术或血肿清除术)患者的平均病死率为18.5%，死亡或残疾发生率为32.2%，严重生活依赖发生率为3.4%，完全恢复率为30.7%。尽管样本量较小，但2项非随机对照研究结果证实，减压手术能预防死亡并且不会增加严重残疾。
尽管CVT减压手术的证据质量较低，但工作组基于以下几项判断决定形成强推荐意见：(1)当前证据质量确实较低，但出于伦理学和可行性原因不可能随机对照试验，目前有一项多中心前瞻性注册研究正在进行中；(2)权衡利弊：手术能挽救生命并得到可接受的结果，因为仅有极少部分患者遗留严重生活依赖；(3)价值和偏好：CVT患者年龄较轻，而且仅有少数患者术后遗留严重生活依赖。
推荐意见
对于伴有即将发生脑疝的脑实质病变的急性CVT患者，我们推荐采用减压手术以预防死亡(证据质量：低；推荐强度：强)。
4.3 对症治疗
4.3.1 主题：癫痫发作的预防与抗癫痫药
PICO问题1：对于急性或近期CVT患者，抗癫痫药与不抗癫痫治疗相比能否改善转归？
PICO问题2：对于急性或近期CVT患者，抗癫痫药与不抗癫痫治疗相比能否预防癫痫发作？
一项Cochrane系统评价显示，对于抗癫痫药在CVT后癫痫发作一级和二级预防中的作用，目前仍缺乏相关证据。一些病例系列研究发现癫痫发作与急性死亡有关，但结论并不一致。这些研究均未报道抗癫痫治疗与功能转归之间的相关性。在癫痫发作预防方面，1项研究显示在表现为癫痫发作的幕上病变患者中使用抗癫痫药与早期癫痫发作风险降低有关(OR 0.006，95% CI 0.001～0.05)。另外几项研究显示幕上病变是癫痫发作的预测因素。
癫痫发作在CVT患者中很常见，而且可能是早期死亡的一个原因。这是把推荐强度从不确定升级为弱的原因。
由于长时间使用抗癫痫药的安全性顾虑，我们对于使用抗癫痫药预防CVT后远期癫痫发作不提出推荐意见。
推荐意见
对于伴有幕上病变和癫痫发作的急性CVT患者，我们建议使用抗癫痫药预防早期癫痫复发(证据质量：低；推荐强度：弱)。
对于预防远期癫痫发作，我们不提出任何推荐意见(证据质量：极低；推荐强度：不确定)。
4.4 CVT后的妊娠和避孕
4.4.1 主题：妊娠期CVT
PICO问题：对于妊娠期和产褥期女性CVT患者，使用抗凝治疗能否改善转归并且不对母体和胎儿造成重大风险？
印度的一项研究报道了同期入院的73例接受小剂量肝素皮下注射抗凝和77例未接受肝素抗凝治疗的产褥期女性CVT患者的转归。结果表明，肝素治疗组转归更好(8例对19例死亡)且无新发出血(颅内或颅外)，但由于样本量较小和证据质量普遍较低，这些发现不能可靠地推广。一项病例系列研究纳入19例在妊娠期接受足量LMWH治疗的CVT患者，未出现出血并发症，也未发生婴儿死亡(整个妊娠期和产后3个月内)、新生儿出血或先天性畸形。在另一项回顾性系列研究中，15例亚洲产褥期CVT患者无一例发生产科出血。在我们进行的系统文献回顾中，所有CVT队列研究均未报道抗凝治疗相关的产科(母体或胎儿)出血并发症。由Misra等进行的抗凝试验纳入12例妊娠期CVT患者，尽管2例接受UFH治疗的患者发生阴道出血，但没有妊娠期或产褥期女性患者特定产科并发症的参考标准。
推荐意见
对于妊娠期或产褥期急性CVT患者，我们建议采用皮下注射LMWH治疗(证据质量：低；推荐强度：弱)。
4.4.2 主题：CVT后避孕药的使用
PICO问题：对于既往有CVT史的女性患者，使用复合口服激素避孕药是否会增高CVT复发或其他VTE风险？
几项研究和最近一项系统评价显示，口服避孕药会增高CVT风险，总体RR值为7.6。在血栓形成倾向患者中，这种风险甚至可能会更高。与对下肢深静脉血栓形成的影响相比，激素因素(口服避孕药或妊娠)与CVT的相关性更强。新一代口服避孕药的相关风险仍然较高。然而，目前仍缺乏避孕药使用时间或使用单纯孕激素类避孕药的影响的相关数据。此外，我们也并未发现既往有CVT史的女性患者使用避孕药后复发性VTE风险的相关研究。鉴于现有的数据，我们认为在首次发生CVT后避免使用避孕药可能会降低静脉血栓形成复发的风险。
推荐意见
应告知既往有CVT史的育龄期女性患者使用复合激素避孕药的风险并建议避免使用(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
4.4.3 主题：CVT后妊娠的安全性
4.4.3.1 PICO问题1：
对于既往有CVT史的女性，未来妊娠是否会造成CVT复发或其他VTE(下肢或上肢深静脉血栓形成、肺栓塞、腹部或盆腔静脉血栓形成)并导致妊娠转归不良？
由于明确的伦理学原因，目前没有随机研究能解决该问题。而且，妊娠转归只能在妊娠女性中进行评价。因此，为了在未来妊娠方面提出推荐意见，我们回顾了关于以下临床问题的证据。
(1)对于既往有CVT史的女性患者，妊娠相关CVT复发或其他VTE(下肢或上肢深静脉血栓形成、肺栓塞、腹部或盆腔静脉血栓形成)的风险会升高吗？与既往无CVT病史的个体相比，既往有CVT史的女性未来发生CVT和颅外VTE的风险均更高。对已发表的观察性研究进行的一项系统评价总共纳入217例妊娠患者，结果发现，与在妊娠女性总人群中描述的基线风险相比，妊娠相关静脉血栓形成的绝对风险较低(9例CVT和27例颅外VTE/1 000例妊娠女性)，但CVT复发和其他VTE的相对比率显著增高。
(2)对于既往有CVT史的女性，妊娠不良转归的风险会增高吗？尽管不同研究之间存在很大差异，但自发性流产在临床妊娠中的发生率通常为10%～15%，既往基于自我报告数据的研究报道的自发性流产率为20%。一项对观察性研究进行的系统评价显示，既往有CVT史的女性自发性流产率并未显著增高[33/186(18%)，95% CI 13%～24%]。
推荐意见
对于既往有CVT史的所有女性，我们建议告知其未来妊娠期间发生VTE和流产的绝对和相对危险度，不应单纯基于既往CVT史禁止将来怀孕(证据质量：低；推荐强度：弱)。
4.4.3.2 PICO问题2：
对于既往有CVT史的妊娠女性，使用抗栓药进行预防性治疗能否降低血栓栓塞事件风险或影响妊娠转归？
关于既往有CVT史的妊娠女性使用预防性抗栓治疗的资料主要来自具有严重方法学局限性的小样本观察性研究。一项系统评价纳入13项描述既往有CVT史的女性在妊娠期使用抗栓药进行预防性治疗和发生VTE(CVT复发和颅外VTE)事件的观察性研究，结果发现1例CVT复发和3例VTE。这1例CVT复发患者和3例颅外VTE患者中的2例未接受任何预防性抗栓治疗。由于直接证据的质量较低，因此也回顾了对预防性抗栓治疗在其他患者人群中的相对影响的间接证据。一项Cochrane系统评价纳入了2项小样本随机对照试验，对既往有颅外VTE史的女性妊娠患者预防性抗栓治疗的安全性和有效性进行了评估，结果发现预防性抗栓治疗有获益的趋势且不会增高出血并发症风险。关于预防性抗栓治疗对妊娠转归的影响，一项系统评价显示接受抗栓治疗的患者流产率具有更低的趋势(19%对11%)。
鉴于现有的证据提示该人群中的VTE风险增高，特别是CVT复发风险，而且接受抗栓治疗的女性自发性流产发生率有降低的趋势，加上在其他患者人群中预防性抗栓治疗效果的间接证据，以及不可能在既往有CVT史的妊娠女性中进行大规模随机试验来探讨这种适应证，因此决定将推荐强度从不确定升级为弱。
推荐意见
对于既往有CVT史的妊娠女性，如无预防性抗栓治疗的禁忌，或有治疗剂量抗凝治疗的指征，我们建议在妊娠期/产褥期皮下注射LMWP进行预防性治疗(证据质量：极低；推荐强度：弱)。
5 讨论
5.1 本指南的局限性
正如其他相对罕见的疾病，支持CVT诊断和治疗决策的证据正在缓慢积累，但仍相当匮乏。在诊断性检查方面，过去的研究主要关注准确性和预测价值。关于进行诊断性检查及其对患者转归的影响，目前的资料非常有限。在治疗方面，进行过的随机对照试验数量屈指可数，大部分样本量较小并且存在其他方法学问题。因此，大多数证据不得不依靠观察性研究结果，这些观察性研究用于评估干预措施有效性的偏倚是众所周知的。目前这些工作促使开展重要的多中心注册研究和试验。
5.2 未来的发展方向
多中心学术合作是提高对CVT认识的关键因素。由于CVT的患病率相对较低，因此单中心研究总是效能不足和存在偏倚，而且行业不太可能支持进行CVT的实验性研究。在接下来的几年中，关于一些不确定问题(例如血栓切除术、直接口服抗凝药、减压手术、CVT后妊娠以及口服抗凝治疗疗程)的大量观察性研究和治疗试验将会提高目前支持CVT管理的证据级别。
引用: Ferro J. M., Bousser M.-G., Canhão P., 等. 欧洲卒中组织脑静脉血栓形成诊断和治疗指南 [J] . 国际脑血管病杂志,2017,25 (11): 961-971.
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