艾司氯胺酮用于围术期镇痛及其机制
艾司氯胺酮用于围术期镇痛及其机制
2020年国际疼痛学会将"疼痛"定义修订为"疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历"，并指出疼痛会对身体机能、心理健康、社会功能产生不利影响 [ 1 ]。另外，在加速康复外科和舒适化医疗理念的推动下，使围术期镇痛成为麻醉科医生临床工作中的重要环节。艾司氯胺酮主要通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥镇痛作用 [ 2 ]，较氯胺酮具有镇痛作用更强、体内消除更快、精神类不良反应更少等优点 [ 3 ]。本综述重点对艾司氯胺酮在围术期镇痛应用及其机制进行阐述。
一、艾司氯胺酮镇痛在手术室外舒适化医疗中的应用
1．消化内镜诊疗术
在胃肠镜检查术中，单次静脉注射亚麻醉剂量艾司氯胺酮0.15~0.35 mg/kg可减少丙泊酚用量，降低丙泊酚注射痛发生率，对呼吸和循环功能影响小，提供满意的麻醉效果 [ 4 ]。邓丽珍等 [ 5 ]研究表明，艾司氯胺酮复合丙泊酚1.5 mg/kg抑制不同年龄患者胃镜置入反应的半数有效剂量(ED 50)和95%有效剂量(ED 95)随年龄增长而递减，提示该药的临床用量需根据患者年龄适度调整。持续泵注的给药方式常用于操作时间长的消化内镜诊疗术，赵琪等 [ 6 ]研究表明，在内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)中应用艾司氯胺酮(负荷量0.5 mg/kg，维持量0.3 mg·kg －1·h －1)复合阿芬太尼，镇痛效果优于丙泊酚复合阿芬太尼，艾司氯胺酮组不自主体动发生率也降低，但恶心呕吐发生率未见差异。另外，有研究表明，ERCP中应用艾司氯胺酮150 μg/kg产生的镇痛效果相当于阿芬太尼2.0 μg/kg [ 7 ]。焦虑是消化内镜检查术疼痛敏感度的影响因素 [ 8 ]，艾司氯胺酮0.2 mg/kg可通过改善患者情绪 [ 9 ]，达到减轻疼痛的效果。
2．呼吸内镜诊疗术
艾司氯胺酮可引起气道分泌物增加，从而升高呼吸内镜诊疗过程中气道痉挛的风险，相关研究 [ 10 , 11 , 12 ]均采用小剂量艾司氯胺酮(≤0.2 mg/kg)。Nie等 [ 10 ]研究表明，与瑞芬太尼相比，艾司氯胺酮0.2 mg/kg复合丙泊酚用于呼吸内镜诊疗术中，患者和操作医生的满意度更高，低氧血症(SpO 2 <95%)发生率更低。另外，艾司氯胺酮0.2 mg/kg复合靶控输注丙泊酚-瑞芬太尼，与靶控输注丙泊酚-瑞芬太尼相比，可降低术后咽痛发生率 [ 11 ]，且血流动力学平稳，不良反应少。一项观察性研究显示，艾司氯胺酮0.15 mg/kg复合丙泊酚1~2 mg/kg，可减轻机体对支气管镜进镜过程中刺激的呛咳反应，缩短麻醉苏醒时间 [ 12 ]。
3．妇科宫腔镜诊疗术
宫腔镜检查术中扩张、牵拉宫颈及宫内操作可引起剧烈疼痛，因此要求充分镇痛。钱夏丽等 [ 13 ]研究表明，与单独应用丙泊酚相比，艾司氯胺酮0.5 mg/kg复合丙泊酚，可降低丙泊酚注射痛发生率，减轻术后宫缩痛程度。李双凤等 [ 14 ]采用序贯法确定艾司氯胺酮复合丙泊酚(血浆靶浓度3 μg/ml)抑制患者体动反应的ED 50和ED 95分别是0.391和0.476 mg/kg。艾司氯胺酮具有镇痛和镇静作用，可单独应用于宫腔镜检查术 [ 15 ]，与丙泊酚复合舒芬太尼相比，应用艾司氯胺酮0.5 mg/kg患者诊疗过程中补救镇痛次数减少，且不增加不良反应发生率。
二、艾司氯胺酮镇痛在手术室中的应用
1．全身麻醉
麻醉诱导期静脉注射艾司氯胺酮0.5 mg/kg后气管插管条件优于芬太尼1.5 μg/kg [ 16 ]。切皮前及术中持续使用艾司氯胺酮(切皮前静脉注射0.075~0.500 mg/kg，维持剂量1.25~10.00 μg·kg －1·min －1)可有效辅助镇痛 [ 17 ]，降低术后疼痛强度，减少阿片类药物需求。有研究显示，术中持续输注艾司氯胺酮减少阿片类药物依赖患者术后24 h内阿片类药物的补救量 [ 18 ]，对术后1个月 [ 19 ]及1年 [ 18 ]的疼痛强度具有一定的缓解作用。陈晓林等 [ 20 ]研究表明，手术结束前30 min单次静脉注射艾司氯胺酮0.35 mg/kg可降低术后24 h内疼痛程度。另外，术中应用艾司氯胺酮可降低瑞芬太尼持续输注后痛觉过敏的发生率 [ 21 , 22 , 23 ]，且不影响全麻苏醒质量。
2．区域麻醉
Lou等 [ 24 ]比较了不同浓度艾司氯胺酮复合0.075%罗哌卡因用于初产妇硬膜外分娩镇痛，表明艾司氯胺酮ED 90为0.983 mg/ml，但存在剂量依赖性不良反应。另一项队列研究显示，术后硬膜外单次注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg复合吗啡可减轻孕妇分娩后静态痛和运动痛程度，有助于术后早日下床活动，加速术后恢复 [ 25 ]。艾司氯胺酮0.25 mg·kg －1·h －1术中持续硬膜外镇痛，效果优于0.25%罗哌卡因(输注速率6 ml/h) [ 26 ]。另外，臂丛神经阻滞前给予艾司氯胺酮0.5 mg/kg，可改善老年患者术后疼痛情况，减少术后阿片类药物用量，加速康复 [ 27 ]。
3．PCA
艾司氯胺酮通常作为辅助用药应用于PCA。与单独应用舒芬太尼相比，艾司氯胺酮0.03 mg·kg －1·h －1复合舒芬太尼能为食管癌根治术患者提供更好的术后镇痛效果，降低术后促炎细胞因子水平，促进患者术后恢复 [ 28 ]。艾司氯胺酮0.5 mg/kg复合舒芬太尼行PCA时，可减少妊娠期糖尿病产妇术后阿片类药物需求量 [ 29 ]。另外，Brinck等 [ 30 ]对3种不同剂量艾司氯胺酮复合羟考酮行PCA的研究表明，在术后使用1.00∶0.75配比的羟考酮和艾司氯胺酮可有效改善患者静态痛程度，减少术后羟考酮用量。
4．小儿镇痛
小儿对疼痛的反应表现为挣扎或躁动状态，因此，王小玲等 [ 31 ]对全麻诱导前预防性应用小剂量艾司氯胺酮对小儿扁桃体腺样体切除术全麻苏醒期躁动(EA)影响的研究表明，入室后即刻单次给予艾司氯胺酮0.3 mg/kg，可降低EA发生率，缓解气管拔管后15 min疼痛强度。另一项研究表明，诱导前静脉注射艾司氯胺酮0.1 mg/kg后持续泵注(2 μg·kg －1·min －1) [ 32 ]，可降低小儿气管拔管后1 h内疼痛评分，且不影响苏醒质量。一项小儿应用PCA的相关研究显示 [ 33 ]，与单独应用舒芬太尼相比，加用艾司氯胺酮0.72 mg/kg的小儿术后补救镇痛率显著降低。另外，骶管内给予艾司氯胺酮1.0 mg/kg，产生的镇痛效果相当于25%布比卡因0.75 mg/kg [ 34 ]。
三、艾司氯胺酮的镇痛机制
1．拮抗NMDA受体
NMDA受体包括3种亚基，其中GluN2B亚基在中枢敏化和各种类型的慢性疼痛中发挥作用 [ 35 ]。GluN2B亚基的C端与PSD-95(支架蛋白)的N端PDZ结构域相互作用，通过调节一氧化氮合酶，间接上调NO(一种疼痛递质)的产生，从而导致慢性疼痛 [ 36 , 37 , 38 ]。另外，脊髓背角疼痛传入可刺激神经递质谷氨酸释放，激活NMDA受体，这是疼痛由急性向慢性转变的基础 [ 39 ]。艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，可通过调节上述途径改善慢性疼痛的进展。
艾司氯胺酮可抑制离子型NMDA谷氨酸受体的开放，介导C纤维突触处诱导的LTP减弱，达到改善痛觉过敏的目的。另外，艾司氯胺酮可兴奋交感神经，释放去甲肾上腺素，增强脊髓背角神经元中GABA能抑制性突触后电流的频率，或直接作用于α 1-GABA能神经元上的肾上腺素受体，激活GABA神经元，逆转痛觉过敏 [ 40 ]。
2．激活阿片类受体
艾司氯胺酮主要是通过激活μ受体和δ受体发挥中枢性镇痛作用 [ 41 ]。阿片类受体激活会减少细胞内环磷酸腺苷的产生，并降低脊髓背根神经节中的Ca 2+通道和TRPV-1通道活性，从而减弱疼痛信号传导并产生镇痛作用 [ 42 ]。反复应用阿片类药物可导致细胞内环磷酸腺苷水平上升，从而引起耐受性，艾司氯胺酮可激活G蛋白偶联受体激酶2/3，激活μ受体磷酸化位点，降低细胞内环磷酸腺苷浓度，改善对长期阿片类药物使用的耐受性 [ 43 ]。
内源性阿片类物质通过艾司氯胺酮兴奋交感神经增加体内去甲肾上腺素浓度 [ 42 ]、刺激垂体细胞系 [ 44 ]等途径释放，以协同镇痛。内源性阿片类物质的延迟分泌可能与艾司氯胺酮的临床镇痛时间延长有关 [ 44 ]。
3．激活下行抗伤害感受系统
默认模式网络-下行抗伤害通路动态功能连接可让大脑远离疼痛，这是一种认知调节，可能涉及内源性抗伤害过程，艾司氯胺酮可通过增加体内去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度激活或参与下行的抗伤害感受系统，降低对疼痛的内在关注度，缓解疼痛程度 [ 45 , 46 , 47 ]。
四、小结
艾司氯胺酮在临床应用过程中，作为围术期多模式镇痛的一个单元，可明显减少阿片类药物用量，对呼吸和循环功能影响小，加速术后恢复，具有良好的应用前景。但其在慢性疼痛、用药个体差异及药物配伍等方面有待前瞻性、大样本、多中心随机对照研究进一步明确。艾司氯胺酮在镇痛机制方面，有关下行抗伤害感受系统激活的研究相对较少，为后续镇痛机制的研究提供了新思路。